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Un complexe de cohésion pour protéger contre les rapprochements inappropriés d’extrémités d’ADN

par Frédéric Magné - publié le , mis à jour le

La réparation des cassures de l’ADN, indispensable au maintien de la stabilité du génome, peut aussi générer de l’instabilité génétique si cette réparation joint deux extrémités d’ADN éloignées. Des chercheurs de l’Institut Gustave Roussy montrent que le complexe protéique de cohésion réprime la ligature de deux extrémités éloignées sans affecter la réparation des extrémités proches. Ces travaux sont publiés dans la revue Molecular Cell.

Le génome est continuellement soumis à des agressions aussi bien endogènes, liées à la production de radicaux libres par le métabolisme de la cellule ou les perturbations de la duplication de l’ADN, qu’exogènes induites par les radiations ou certaines molécules chimiques. Ces agressions génèrent des altérations de l’ADN qui peuvent être à l’origine de différentes pathologies telles que l’initiation et le développement tumoral. Les cassures affectant simultanément les 2 brins complémentaires de l’ADN (cassures double-brin : CDB) sont des lésions extrêmement toxiques qui peuvent générer des réarrangements génétiques. Cependant, certains processus physiologiques, tels que la méiose ou l’établissement de la diversité du répertoire immunitaire, tirent profit de la capacité des CDB à générer de la variabilité génétique. La régulation de la réparation doit donc autoriser le développement de cette diversité génétique contrôlée, tout en évitant l’instabilité génétique incontrôlée.

Dans les cellules humaines, la ligature d’extrémités double-brin non-homologues de l’ADN est un système prépondérant de réparation des CDB. Cependant ce mécanisme, bien qu’indispensable au maintien de la stabilité du génome, peut aussi être à double tranchant. En effet, si la ligature est effectuée entre deux extrémités éloignées, elle aboutit inexorablement à des réarrangements génétiques. Ce mécanisme est particulièrement dangereux dans le cas des CDB avec une seule extrémité d’ADN générée par les accidents de la réplication de l’ADN. La ligature de telles CDB implique donc obligatoirement des extrémités éloignées.

Lors de la réplication de l’ADN, les deux brins néo-synthétisés (chromatides-sœurs) sont maintenus liés ensemble par un complexe de protéines appelé le complexe de cohésion. Des chercheurs de l’Institut Gustave Roussy dévoilent un nouveau rôle pour le complexe de cohésion : la répression spécifique de la ligature de deux extrémités éloignées de l’ADN en restreignant la mobilité des chromatides sœurs. Cette activité du complexe de cohésion est prépondérante pendant la phase de réplication de l’ADN (phase S), qui est la phase à haut risque. Il est à souligner que la ligature d’extrémités proches n’est pas affectée (Figure 1). L’absence du complexe de cohésion pendant la phase S augmente la ligature d’extrémités éloignées générant une instabilité génétique accrue. En particulier, la ligature d’extrémités éloignées aboutit à la fusion de chromosomes (Figure 2) qui est accrue en présence d’un stress réplicatif. Les fusions de chromosomes (chromosomes dicentriques) conduisent à des ségrégations aberrantes en mitose, avec pour conséquences un contenu chromosomique anormal dans les cellules filles. Ainsi, le complexe de cohésion contrôle le choix du partenaire utilisé pour la réparation, autorisant celle-ci en cas de dommages à l’ADN, mais limitant les risques inhérents d’instabilité génétique.

Figure 1 : Le stress réplicatif forme des CDB avec une extrémité unique. Le complexe de cohésion favorise les échanges de chromatides sœurs et la ligature d’extrémités proches et il inhibe la ligature d’extrémités éloignées (par exemple provenant d’une autre fourche de réplication bloquée). En absence du complexe de cohésion (panneaux de droite), la ligature d’extrémités éloignées n’est plus réprimée et peut favoriser la fusion de chromosomes (chromosomes dicentriques). © Camille Gelot. Bernard Lopez.

Figure 2 : Le stress réplicatif forme des CDB avec une extrémité unique. Le complexe de cohésion favorise les échanges de chromatides sœurs et la ligature d’extrémités proches et il inhibe la ligature d’extrémités éloignées (par exemple provenant d’une autre fourche de réplication bloquée). En absence du complexe de cohésion (panneaux de droite), la ligature d’extrémités éloignées n’est plus réprimée et peut favoriser la fusion de chromosomes (chromosomes dicentriques). © Camille Gelot. Bernard Lopez.

 class= Référence

"The cohesin complex prevents the end-joining of distant DNA double-strand ends", Camille Gelot, Josée Guirouilh-Barbat, Tangui Le Guen, Elodie Dardillac, Catherine Chailleux, Yvan Canitrot and Bernard S. Lopez, Molecular Cell, Dec 2015.

Contact chercheur

Bernard Lopez,
Recombinaison-Réparation et Cancer
UMR CNRS 8200, université Paris-Saclay
Institut Gustave Roussy, PR2
114 Rue Edouard Vaillant
94805 Villejuif
Email : bernard.lopez@gustaveroussy.fr
Tél. : 01 42 11 63 25

Source : CNRS-INSB http://www.cnrs.fr/insb/